撰文丨菠萝西瓜
靶向 PD-1/PD-L1 轴的免疫检查点阻断剂 （ ICB ） 在过去十年中已在多种癌症治疗中取得了前所未有的成功。这种治疗方式阻断了 PD-1 和 PD-L1 之间的相互作用，从而启动了 CD8 + T 细胞功能障碍 / 耗竭程序。然而，大多数患者对 ICB 疗法无反应，因此需要开发其他疗法。导致控制失败的主要障碍之一是抑制性肿瘤微环境 （ TME ） 。缺氧、营养缺乏和抗炎细胞因子的积累可诱导抑制性肿瘤微环境。 同时， 抑制性免疫细胞群也是导致肿瘤控制无效的原因。调节性 T 细胞 （ Treg ） 、髓系来源的抑制性细胞和 2 型巨噬细胞在此背景下被研究，以克服抑制性环境。 NK 细胞是一类先天免疫细胞，通过细胞毒性和调节功能控制病毒感染和肿瘤生长。它们通过至少两种不同的机制发挥细胞毒性 ， 可以释放细胞毒性分子，例如穿孔素和多种颗粒酶，或诱导靶细胞中死亡受体介导的凋亡信号传导。这种杀伤活性由激活型受体和抑制型受体的平衡调节介导。与 CD8 + T 细胞活化不同， NK 细胞不需要抗原呈递细胞的预先 “ 教育 ” 即可发挥针对靶细胞的溶解功能，并被广泛认为在免疫监视和癌症免疫治疗中发挥积极作用。 与 NK 细胞的传统功能相反， 研究中 也观察到它们在以 CD8 + T 细胞为中心的免疫中发挥的负面作用。例如， NK 细胞耗竭会增加病毒特异性 CD8 + T 细胞的形成，从而提高病毒清除率。此外，还有报道称，活化 NK 细胞频率增加可能是 B 细胞和 T 细胞急性淋巴细胞白血病的不良预后因素。从免疫治疗的角度来看，未从新辅助 PD-L1 阻断治疗中获益的非小细胞肺癌患者在免疫治疗前，其 NK 细胞相关基因表达和 NK 细胞比例均较高。与此观察结果一致，一项使用人类肿瘤样本进行的全面单细胞 RNA 测序 （ scRNA -seq ） 分析表明，存在细胞毒特性受损的肿瘤相关 NK 细胞 （ TANK ） ，并且该亚群与不良临床预后相关 。 然而，迄今为止，尚未研究 NK 细胞在 ICB 治疗中对 CD8 + T 细胞功能障碍 / 耗竭程序 的影响。
今日 ，来自 美国 俄亥俄州立大学综合癌症中心 - 詹姆斯癌症中心和索洛夫研究所 的 Zihai Li 教授 在 Cancer Discovery 杂志上发表文章 Tumor-Associated NK Cells Regulate Distinct CD8+ T-cell Differentiation Program in Cancer and Contribute to Resistance against Immune Checkpoint Blockers 。 本研究 表示， 尽管 NK 细胞传统上被视为抗肿瘤效应细胞，但 本 研究揭示了它们在基于 CD8 + T 细胞的免疫疗法中出乎意料的抑制作用。通过竞争细胞因子， NK 细胞会破坏视黄酸受体 α 驱动的 CD8 + T 细胞分化，并限制 ICB 的疗效。临床上， NK 细胞数量的减少与免疫疗法反应增强相关 。
靶向 PD-1/PD-L1 轴的 ICB 是许多癌症的既定疗法。然而，由于肿瘤微环境中复杂的免疫抑制机制，大多数患者会产生耐药性。 NK 细胞在肿瘤控制中发挥效应作用，但它们对 T 细胞功能障碍和 ICB 疗效的影响仍存在争议。 在本研究中，强调了 NK 细胞对靶向 PD-1/PD-L1 轴的癌症免疫治疗疗效的不利影响。在多种临床前同源和自发性肿瘤模型中 发现， 通过基因和抗体介导的 NK 细胞耗竭， 其可 显著增强 ICB 的疗效 ，即有 一部分肿瘤相关 NK 细胞对 ICB 敏感性起负作用 。这些肿瘤相关 NK 细胞 进一步阻碍 CD8 + T 细胞向 CD69 + BCL2 + EOMES + GZMB + TIM3 − GITR − 表型分化 ， 这些观察结果在缺乏 NK 细胞的遗传小鼠模型中得到了证实 。 此外， NK 细胞的耗竭显著延缓了具有 功能障碍标记的 CD8 + T 细胞的发育。 从机制上讲， CD8 + T 细胞中视黄酸受体 α 依赖性的分化程序受到肿瘤浸润 NK 细胞通过 竞争 IFNα 和 IL-2 的阻碍。 此外， 研究团队 在 肿瘤相关 NK 细胞 中发现了一个抑制亚群 ， 它阻碍了 CD8 + T 细胞介导的肿瘤控制，该亚群表达 更高水平的细胞因子受体，包括 IFNAR1 。 最后， 研究团队 证明了 临床前研究结果的临床相关性，表明在接受 ICB 治疗前，外周血和肿瘤微环境中 NK 细胞数量较低的癌症患者表现出更好的临床反应 。 这些发现提示，通过靶向调节性 NK 细胞，有可能增强以 CD8 + T 细胞为中心的免疫疗法。
综上所述 ， 尽管 NK 细胞传统上被视为抗肿瘤效应细胞，但本研究揭示了它们在基于 CD8+ T 细胞的免疫疗法中出乎意料的抑制作用。通过竞争细胞因子， NK 细胞会破坏视黄酸受体 α 驱动的 CD8+ T 细胞分化，并限制 ICB 的疗效。 在 临床上 发现 NK 细胞数量的减少与免疫疗法反应增强相关。 由此，本研究 为提高以 CD8 + T 细胞为中心的免疫疗法的疗效提供了新的见解。
原文链接：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1232
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